lebh nier logo header lebh nier headerbild

NIERENKREBS

leistenbild-nier

Expertenvortrag Pathologie

Das Nierenzellkarzinom unter der Lupe

LH-NIER Forum Strkel web

Zusammenfassung eines Vortrags von Prof. Dr. Störkel (Pathologe, Helios Klinik Wuppertal, Mitglied des medizinisch wissenschaftlichen Beirats Nierenkrebs) von einem Nierenkrebs-Forum von 2008.

Diagnostik, Prognostik und Therapieempfehlung! Keine heilenden Hände"

So beschrieb Professor Störkel selbst seine Arbeit. Seine Aufgabe sei es, das krankhafte Gewebe zu untersuchen und eine Aussage darüber zu treffen, wie die Erkrankung funktioniert (z.B. die Regulationen in der Zelle), welche Zielstrukturen für eine Therapie von Relevanz sind und ggf. wie sich der Verlauf der Erkrankung gestalten könnte.

Die Arbeit des Pathologen

Der behandelnde Arzt schickt die im Rahmen einer Operation oder einer Feinnadelbiopsie entnommenen Gewebeproben oder die gesamte Niere an den Pathologen zur Untersuchung. 65.000 dieser Proben gehen jedes Jahr in der Pathologie des Helios Klinikums Wuppertal ein. In einem Formular, das den Proben beigelegt wird, werden die Fragestellungen und damit die Aufgaben des Pathologen festgelegt. Diese können unterschiedlich sein: so kann es sich bei dem eingesandten Gewebe um eine Metastase handeln, bei welcher der Primärtumor nicht lokalisiert werden konnte. Oder es wurde in einem Organ ein Tumor entfernt - für den Chirurgen ist jedoch unklar, ob es sich um Primärtumor oder eine Metastase handelt, weil der Patient ggf. bereits vorher einmal eine (lokalisierte) Krebserkrankung hatte. Der Pathologe kann durch die Untersuchung des Gewebes Antworten auf die jeweilige Fragestellung geben.

Gewebeproben

Dafür müssen verschiede Schritte erfolgen: anhand der gesamten Niere kann der Pathologe klären, ob einer oder mehrere Tumoren vorliegen bzw. ob es sich wirklich mehrere Primärtumoren oder doch um Metastasen handelt.

Dazu wird die Niere in Scheiben zerlegt und die Ausdehnung des Tumors gemessen. Anschließend werden verschiedene Gewebsproben genommen und histologische Schnittpräparate angefertigt, die unter dem Mikroskop betrachtet werden. Aus dem Zellbild - Zellgrenzen, Zellkerne, Zellplasma (Zellkörper) - lässt sich schließen, um welchen Tumor es sich handelt. Die Geschwulst kann so in die Tumorklassifikation (TNM-Stadien) eingeordnet werden. Dies ist insofern von großer Bedeutung, da diese Einteilung die Grundlage für die Therapieentscheidung darstellt. Der Pathologe kann also als „Lotse der Therapie" gelten.

NieremitTumor

 

 

Welche Nierenkrebsarten gibt es?


Heutzutage spricht man nicht mehr von „dem" Nierenzellkarzinom, sondern von mehreren Typen des Nierenzellkarzinoms. Aber warum?

Bereits auf den ersten Blick fällt auf, dass Nierenzellkarzinome unterschiedlich sein können - manche sind eher bräunlich, andere gelblich, wieder andere haben weißliche Anteile. Dies bestätigt sich auch bei der Untersuchung unter dem Mikroskop. Erst seit ca. 20 Jahren besteht dieses Wissen. In dieser Zeit erfolgte eine Klassifikation der Tumoren durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO), die für die ganze Welt verbindlich ist.

 

NZKklarzellig Histologie2

In der Niere treten sowohl gutartige Tumoren (Adenom) als auch bösartige Tumoren (Nierenzellkarzinome) auf. Eine Einteilung erfolgte zunächst nach dem Bild unter dem Mikroskop ohne ein genaueres Wissen über die Vorgänge in der Zelle. Unterschieden werden heute folgende Typen:
- Das klarzellige Nierenzellkarzinom
- Das papilläre Nierenzellkarzinom
- Das chromophobe Nierenzellkarzinom
- Onkozytome
(Anm. d. Red.: Darüber hinaus gibt es noch das sehr seltene Arten wie das Ductus Bellini und andere, nicht klassifizierbare Tumoren)

Heute weiß man, dass alle diese Tumoren sporadisch, also ohne ersichtlichen Grund, entstehen können. Dennoch gibt es Familien, bei welchen die Veranlagung zur Entwicklung dieser Tumoren vorhanden ist. In diesem Fall werden die Erbinformationen an die nächsten Generationen weiter gegeben. Je nach Tumortyp gibt es ein familiäres Erkrankungsbild: Beim Klarzeller ist dies beispielsweise das von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei welchem ein erhöhtes Erkrankungsrisiko am Nierenzellkarzinom besteht.

Auch ein Blick auf die Erbinformationen bestätigt die Unterschiedlichkeit der Nierenzellkarzinome. Betrachtet man die Chromosomen (Träger der Erbsubstanz) in einer gesunden Zelle, dann kann man 22 Chromsomenpaare zählen (plus zwei Chromsomen, die für das Geschlecht zuständig sind). Auch Tumorzellen haben ihre Erbinformation auf Chromosomen.

 

NZK_klarzellig Zytologie

Bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen fehlt auf einem Chromosom ein Stück. Das bedeutet, dass Informationen, die auf diesem Stück gespeichert sind, fehlen. Dies kann in der Folge die Erkrankung verursachen. Der Defekt kann bei allen familiär entstehenden klarzelligen Nierenzellkarzinomen gefunden werden. Bei den spontan entstehenden kann er nur im Tumor nachgewiesen werden, nicht jedoch im normalen Gewebe.

Wenn mehrere Chromosomen gestört sind - also z.B. drei oder noch mehr anstelle von zwei Chromosomen vorliegen - ist das Ausdruck einer zunehmenden Störung. Je ausgedehnter der Defekt in der Erbsubstanz, desto aggressiver ist der Tumor - dies geht mit einem schnelleren Wachstum einher. Bei einer kleinen Störung reagiert die Tumorzelle noch relativ normal, bei einer großen oder maximalen Störung verhält sich der Tumor hochaggressiv. In diesem Fall verändert sich der Phänotyp (Erscheinungsbild) des Tumors - dies ist sowohl unter dem Mikroskop als auch mit bloßem Auge erkennbar. Man spricht dann von einem undifferenzierten Tumor (Grading).

Beim papillären Typ sind andere chromosomale Veränderungen vor als beim Klarzeller. Verschiedene Chromosomen liegen statt zweimal beispielsweise drei- oder viermal vor. Damit ist mehr Genmaterial, also auch mehr gespeicherte Information vorhanden, die abgelesen wird. Dadurch werden mehr Wachstumsfaktoren (EGFR) ausgebildet, die wiederum das Tumorwachstum fördern. EGFR ist neben VEGF und PDGF eine der molekularen Zielstrukturen für die Target Therapien.

Im Gegensatz zum papillären Typ fehlen beim chromophoben Nierenzellkarzinom Chromosomen - und damit auch wichtige Informationen. Das wird dann zum Problem, wenn die fehlende Information als „Bremse" des Tumorwachstums fungieren würde. Aufgrund der wenigen vorhandenen Informationen gilt das chromophobe Nierenzellkarzinom jedoch als gering maligne (bösartig). Auch hier gibt es eine familiäre Vorerkrankung, das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom, das zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines chromophoben Nierenzellkarzinoms führt.

So wurde für jeden Typus des Nierenzellkarzinoms ein entsprechendes chromosomales Bild erarbeitet, das im Mikroskop klar charakterisiert ist.

 

Aber wie entsteht Krebs eigentlich?


Man vermutet, dass in den meisten Fällen ein Fehler in der Erbsubstanz vorliegt, der sich überträgt und in der Folge zur Tumorentstehung führt. Diese Defekte können durch so genannte exogene Faktoren oder Karzinogene hervorgerufen werden oder durch spontan auftretende endogene Faktoren, die im Körper selbst entstehen und dann zum Tumor führen.

Bei Exogenen kann es sich um chemische Verbindungen handeln. Diese Faktoren schädigen die Chromosomen bzw. einzelne Gene - damit entsteht der Fehler. Körpereigene Abwehrmechanismen können durch diese Gendefekte außer Kraft gesetzt werden. So können normale Gene zu Onkogenen werden, das Tumorwachstum also beschleunigen. Man könnte sie mit einem permanent durchgetreten Gaspedal im Auto vergleichen. Sie signalisieren der Zelle, dass sie sich teilen und wachsen soll. Wenn gleichzeitig die Bremse, also die so genannten Suppressorgene ausfallen, die den programmierten Zelltod einleiten, dann ist das Zellwachstum nicht mehr stoppbar. Reparaturgene können solche Fehler in der Regel identifizieren und ausbessern - aber auch hier kann eine Störung vorliegen. MehrstufenprozessdermalignenTransformation

Eine Tumorentstehung wird generell durch mehrere Schritte initiiert, bevor es zum Wachstum kommt. Es ist daher wahrscheinlich, dass ein Tumor von 2-3cm Größe bereits seit mindestens acht Jahren im Körper vorhanden ist, aber nicht entdeckt werden konnte. Der Fehler kann sogar noch viel früher entstanden sein, manche Defekte kommen auch nie voll zum Tragen.

 

Die Tumorentstehung beim klarzelligen Nierenzellkarzinom


Das klarzellige Nierenzellkarzinom wird ebenfalls durch einen Gendefekt verursacht. Gene haben die Aufgabe, Einweiße (Proteine) auszubilden. Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom ist ein Gen gestört bzw. fällt aus. Damit kann auch das Eiweiß nicht mehr richtig gebildet werden, das eigentlich den Faktor HIF (Hypoxia-induced Factor) in der Zelle abbauen soll. Dieser Faktor sammelt sich folglich in der Zelle. HIF wird normalerweise gebildet, wenn im Organ Sauerstoffmangel herrscht. Durch die Häufung von HIF aufgrund des Gendefekts wird ein Sauerstoffmangel simuliert und entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen: VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und TGF (Transforming Growth Factor) werden gebildet, um den vermeintlichen Sauerstoffmangel auszugleichen. Damit wird auch die Blutversorgung des Tumors sowie dessen Wachstum angeregt.

Ansätze für neue Therapien

Grund für die Tumorentwicklung bzw. das -wachstum sind also Fehler in der Regulation von Genen - ein sehr komplexes System innerhalb der Zelle. Mit diesen Therapien versucht man, durch Blockade einzelner Signalwege in die Genregulation einzugreifen und damit das Tumorwachstum zu stoppen. Aufgrund der Vielzahl an Signalwegen kann es jedoch vorkommen, dass sich die Tumorzelle alternative Wege zu Signalübertragung sucht und somit ihr Wachstum fortsetzen kann. Eine Umstellung der Therapie und damit die Blockade eines anderen Signalweges kann zu einem erneuten Stillstand führen.

Man kann mit den Therapien das Wachstum der Zellen, den Zelltod und die Zelldifferenzierung (bösartig oder weniger bösartig) und die Angiogenese (Gefäßneubildung) beeinflussen. Jeder Nierentumortyp nutzt abhängig vom jeweiligen Malignitätsgrad bestimmte Signalwege. Diese muss die Wissenschaft allerdings noch identifizieren - damit könnte eine Therapie individuell ausgewählt bzw. angepasst werden.

Die aktuellen Entwicklungen in der Erforschung des Nierenzellkarzinoms beschrieb Professor Störkel mit einem Zitat von Winston Churchill: „Es ist nicht das Ende, es ist noch nicht einmal der Anfang vom Ende, es ist nur das Ende des Anfangs."

Im Gespräch

Login

German English French Italian Portuguese Russian Spanish Turkish