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Der Multikinase-Inhibitor Sunitinib

 

Trotz der guten Wirksamkeit der Imatinib Erstlinien-Therapie bei metastasiertem-inoperablem GIST, sind Progressionen (= Fortschreiten der Erkrankung) bei einem Teil der Patienten zu beobachten. Für diese Betroffenen steht seit Juli 2006 eine zugelassene Zweitlinien-Therapie zur Verfügung: Sunitinib (Handelsname Sutent) ist für viele ein zweiter wichtiger Meilenstein der Hoffnung auf ihrem Weg im Kampf gegen GIST. Sunitinib ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten GIST nach Versagen oder Unverträglichkeit einer Erstlinientherapie mit Imatinib.

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Wirkmechanismus

Bei dem in Hartkapseln verfügbaren Multikinase-Hemmer Sunitinib handelt es sich um ein kleines Molekül, das mehrere Signalwege gleichzeitig blockiert, die sowohl für das Tumorzellwachstum als auch für die Tumorangiogenese (Gefäßentstehung) entscheidend sind. Sunitinib hemmt durch kompetitive Blockade der ATP-Bindungstelle spezifisch die Tyrosinkinasen der PDGF (platelet-derived growth factor)-Rezeptoren-a und -ß, der VEGF (vascular endothelial growth factor)-Rezeptoren 1, 2 und 3, des c-KIT-Rezeptors, des FLT (fetal liver tyrosine kinase)-Rezeptors 3, des CSF1 (colony stimulating factor)-Rezeptors und des RET (rearranged during transfection)-Rezeptors. Durch die Fähigkeit, mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen spezifisch zu hemmen, weist Sunitinib sowohl eine direkte als auch eine indirekte Antitumoraktivität auf..

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Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sunitinib, auf Basis der Studien, beträgt 50mg einmal täglich für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4/2-Schema), so dass ein kompletter Behandlungszyklus sechs Wochen umfasst. In der klinischen Praxis wird Sunitinib jedoch inzwischen häufig durchgehend – mit ähnlich guter Wirksamkeit - in einer Dosierung von 37,5mg verabreicht. Das wichtigste Ziel solcher Zweitlinien-Therapien ist es, die Erkrankung möglichst lange aufzuhalten – bei akzeptabler Lebensqualität für den Patienten. Daher setzen erfahrene GIST-Experten Sunitinib manchmal auch – je nach Erkrankungssituation und auftretenenden Nebenwirkungen in patienten-spezifischen Dosierungsschemata ein.

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Ansprechen

In einer Phase-I/II-Studie wurden zunächst 97 GIST-Betroffene mit Sunitinib behandelt. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 8% und eine Krankheitsstabilisierung über mindestens 6 Monate bei weiteren 37%. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 7,9 Monaten und das mediane Gesamtüberleben bei 19,8 Monaten. Aufbauend auf diese Ergebnisse wurde eine internationale Phase-III-Studie durchgeführt, bei der eine Randomisation zwischen Sunitinib und Placebo erfolgte. 312 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die nach der ersten geplanten Zwischenanalyse aufgrund der signifikanten Überlegenheit von Sunitinib vorzeitig geschlossen wurde. Bei Patienten mit Imatinib-resistentem GIST stand Sunitinib in Zusammenhang mit einer deutlichen Verbesserung der medianen Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (27.3 vs. 6.4 Wochen) und einem deutlich höheren Gesamtüberleben. Die Sunitinib-Behandlung erzeugte ein partielles (teilweises) Ansprechen bei 14 Patienten (6.8%) und eine stabile Erkrankung (22 Wochen oder mehr) bei 36 Patienten (17.4%). Im Vergleich dazu wurde unter Placebo kein partielles Ansprechen erreicht und eine stabile Erkrankung bei nur 2 Patienten (1.9%).

Wie Forscher, medizinische Experten und Patienten inzwischen gelernt haben: GIST sind nicht gleich GIST und Statistiken sind eben nur „Zahlengebilde". Patiententen profitieren oft sehr unterschiedlich von solchen medikamentösen Therapien. So gibt es bei Sunitinib Patienten, die nur wenige Wochen von der Therapie profitiert haben – bei anderen sind die Tumoren unter Sunitinib weit mehr als zwei Jahre kontrolliert.

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Nebenwirkungen

Insgesamt sind Nebenwirkungen der Schweregrade 1-2 unter der Behandlung mit Sunitinib häufig, sie erreichen aber selten den Schweregrad 3-4. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die jeweils bei über 50% der Patienten auftreten, sind Fatigue (Müdigkeit), Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sowie Bauchschmerzen. Die meisten dieser und anderer Nebenwirkungen sind Betroffenen bereits von der Therapie mit Imatinib bekannt. Neue Nebenwirkungen im klinischen Alltag unter Sunitinib sind:

  • Eine Schilddrüsenunterfunktion tritt bei einem Teil der Patienten auf. Diese ist häufig behandlungsbedürftig, was durch eine Schilddrüsenhormonsubstitution in Tablettenform sehr einfach möglich ist. Da eine unbehandelte Schilddrüsenunterfunktion lebensgefährlich werden kann, ist hier eine sorgfältige Überwachung erforderlich!
  • In bis zu 40% der Fälle kommt es zu Entzündungen der Schleimhäute.
  • Eine besonders problematische Neben wirkung ist das Hand-Fuß-Syndrom, das bei etwa 20% der Patienten eintritt.
  • Therapiebedingter Bluthochdruck, der in bis zu 20% der Fälle vorkommt, kann gelegentlich Schweregrad 3 erreichen.

Wichtig sind Kooperation und Kommunikation zwischen Arzt und Patient beim Thema Nebenwirkungs-Management.

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Wechselwirkungen

Wirkstoffe wie Sunitinib und Imatinib werden in der Leber durch bestimmte Enzymsysteme (Isoenzym CYP3A4 der Cytochrom P450 Familie) abgebaut und sind Inhibitoren (Hemmer) anderer Enzymsysteme. Das heißt, dass es auch bei Sunitinib – bei gleichzeitiger Einnhame mit bestimmten anderen Wirkstoffen/ Substanzen (Gruppen) zu Wechselwirkungen (Interaktionen) kommen kann. Dabei kann sowohl der Wirkspiegel des GIST-Medikaments, als auch der Wirkspiegel des Begleitmedikaments erhöht oder verringert werden. Sollten Patienten bereits Medikamente gegen andere (z.B. frühere) Erkrankungen bekommen, wäre bei Neubeginn einer Imatinib- oder Sunitinib-Therapie zu prüfen, inwieweit sich die Substanzen vertragen oder man gegebenenfalls Medikamente für die frühere Erkrankung wechseln sollte.

Wichtig auch: Patienten sollten grundsätzlich neue Medikamente (Begleit-/Ko-Medikation, Behandlung von Nebenwirkungen, Medikamente bei anderen Erkrankungen, Notfallmedikation etc.) mit Ihrem Arzt besprechen, inwieweit diese zusammen mit Imatinib oder Sunitinib genommen werden können.


 

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