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Aktuelles

ASCO-BERICHT 2017 - Weichgewebs- und Knochensarkome

Die Jahrestagung „ASCO Annual Meeting“ der American Society of Clinical Oncology (ASCO) ist mit weit über 30.000 Besuchern jährlich der weltweit größte Kongress, wenn es um Trends in der Krebsforschung und die Bewertung aktueller Studien geht. Der diesjährige Kongress fand vom 2. bis 6. Juni 2017 in Chicago/USA statt. Nachfolgend finden Sie die Highlights zum Thema Sarkom-Forschung, die dort vorgestellt worden sind.

 

Der ASCO 2017 war für Weichgewebssarkome und GIST Gastrointestinale Stromatumoren eine äußerst spannende Veranstaltung. Heute haben wir ein besseres Verständnis für die Biologie und Zytogenetik der einzelnen histologischen Subtypen. So können mögliche Zielstrukturen für neue Therapieansätze identifiziert werden. Die intrazellulären Signalwege für jeden histologischen Subtyp werden entschlüsselt und die Entwicklung molekularbiologischer Techniken ist im Aufschwung. Klinische Studien können von nun an auf Basis molekularer Anomalien (ursächlich für einige, sekundär für andere) entwickelt werden. Erstmals drehten sich die wichtigsten Diskussionen um die Biologie und die Immuntherapie bei Sarkomen, sowohl in Poster- wie auch Parallelsessions (wie die über GIST) sowie der Plenarsitzung.


Die Biologie der Sarkome

Die Biologie der Sarkome spielte bei diesem ASCO-Kongress zweifellos die Hauptrolle, es wurden mehrere wichtige Arbeiten von hohem wissenschaftlichen Niveau zu diesem Thema vorgestellt. Im vergangenen Jahr konnten durch die Einführung des NGS (Next-Generation-Sequencing, 300 analysierte Gene aus 50 ng DNA von 100 getesteten Patienten) bereits relevante genetische Anomalien entgedeckt werden. Diese konnten wiederum den derzeit verfügbaren, zielgerichteten Therapien zugeordnet werden konnten: CDK4-Amplifikation, Verlust oder Mutation von CDKN2A/B, mdm2-Amplifikation. Darüber hinaus auch PIK3CA-, Notch2-, NTRK1/3-, KDR- und PDGFR-Mutationen (ASCO 2016, Groisberg et al, Abstract 11046). Neben nicht notwendigerweise aktivierenden Mutationen unter einer entsprechenden Therapie konnten auch p53- und Rb1-Mutationen identifiziert werden (ASCO 2016, Bonta et al, Abstract 11049).

Neu in diesem Jahr: Zwei brillante Arbeiten konzentrierten sich auf diese Technik, die künftig Einzug in unseren klinischen Entscheidungsprozess nehmen könne. Eine dieser Arbeiten umfasste 5.749 Patienten (2012-2016), 56 verschiedene Histologien und mehr als 300 untersuchte Gene (M.M. Gounder et al, Abstract 11001), die zweite 587 Patienten mit ebenfalls über 300 untersuchten Genen (A. Italiano et al, Abstract 11002). Was sind die Kernaussagen dieser Ansätze im Bereich Weichgewebssarkome?

  • Neben der Immunhistochemie (IHC) und der klinischen Diagnostik konnten wir anhand dieser Technik zur DNA-Sequenzierung eine genauere Diagnose stellen und/oder in etwa 5–10 % der STS-Fälle die Diagnose anpassen. Dies kann jedoch keinesfalls einen auf STS spezialisierten Pathologen ersetzen.
  • In etwa 40-50 % der Fälle wurden aktivierende Mutationen identifiziert. Etwa die Hälfte dieser Mutationen sind Zielstrukturen für neue Medikamente, die derzeit in laufenden Studien untersucht werden.
  • Eine vollständige klinisch-biologische Zuordnung für diesen Ansatz fehlt noch (nur etwa 2 % der Patienten wurden in der amerikanischen Studie getestet).
  • Mehr als 60.000 Mutationen und 1.200 Fusionsgene könnten mit dieser Technik identifiziert werden. 8 % davon könnten von einer Behandlung mit einem zugelassenen Arzneimittel profitieren, 10 % von einer Therapie mit einem Arzneimittel, das für eine andere Indikation zugelassen ist, und 40 % von einem Arzneimittel, das in einer laufenden klinischen Phase-I-Studie untersucht wird.
  • Bei 10 % aller Weichgewebesarkome können Keimbahnmutationen nachgewiesen werden.
  • In etwa 5 % der untersuchten Sarkome und Fusionsgene wurden Veränderungen von Genen gefunden, die in den Zellreparaturprozess involviert sind. Dazu gehören insbesondere ROS, ALK, BRAF, NTRK, IDH1, SMARCB1, PI3K und FGF. Alle bieten gute therapeutische Perspektiven.
  • Desmoidtumoren, epithelioide Hämangioendotheliome, Rhabdoidtumoren und Chondrosarkome weisen eine höhere Mutationslast auf als LMS, MPNST, UPS, GIST und Osteosarkome. Bei 5 % aller Weichgewebesarkome findet sich eine Mutationslast von mehr als 10 Mutationen pro Megabase.
  • Es muss jedoch noch belegt werden, dass der Nachweis einer Genveränderung und eine entsprechend geeignete, spezifische Behandlung zu einer Lebensverlängerung führen kann. Dieses Ziel verfolgt die in der Diskussion vorgestellte Multisarc-Studie: Sie vergleicht „Standardansätze“ mit „adaptiven“ Ansätzen. Wird kein längeres Überleben mit dieser kostspieligen Technik (4.000 Euro/Patient) nachgewiesen, so werden alle oben aufgeführten Therapieansätze und Überlegungen obsolet und nutzlos.

Lokalisierte Weichgewebssarkome: adjuvante Therapie

In diesem Jahr gab es keine wissenschaftlichen Neuigkeiten zu diesem Thema.

Allerdings wurden zwei Untersuchungen zur Wirtschaftlichkeit der optimalen Nachsorge bzw. zur Nachsorgefrequenz von Patienten mit resektiertem lokalisierten Weichgewebesarkom vorgestellt. Welche radiologischen Tests sind wirklich hilfreich, um mögliche Lungenmetastasen besser zu erkennen, deren frühzeitige Diagnose und radikale Resektion einen Überlebensvorteil bieten könnte? Eine retrospektive Studie beurteilte die Rentabilität der einzelnen radiologischen Methoden anhand einer mathematischen Formel. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass eine Röntgenuntersuchung des Thorax die einfachste, wirksamste und kostengünstigste radiologische Methode ist, im Vergleich zum Thorax-CT oder gar zum PET-Scan (T. J. Royce et al, Abstract 11021).

Überraschenderweise führte eine optimale Nachsorge (CT- oder MRT-Untersuchung des Tumorumfelds alle sechs Monate) nicht dazu, dass mehr kurative Operationen der Lungenmetastasen durchgeführt werden konnten als bei einer nicht-optimalen Bildgebung in der Nachsorge (Zeitintervall > sechs Monate) oder überhaupt keiner routinemäßigen Bildgebung! (Lim et al, Abstract 11069). Die CT-Untersuchung des Brustkorbs ist unter Umständen nur bei Hochrisiko-Weichgewebesarkomen gerechtfertigt. Aber welche Tumoren sind das?

Eine App namens „Sarculator“ kann kostenlos im Internet heruntergeladen werden (http://ww.sarculator.com/). Anhand der Tumormerkmale berechnet der Sarculator das Rezidivrisiko (Abweichungen in der Zuverlässigkeit von ca. 5 %) bei Patienten mit lokalisiertem, resezierten Weichgewebesarkom. Diese App vereinfacht es, die Therapiestrategie bei Hochrisiko-Patienten zu optimieren. Das Nomogramm basiert auf der italienischen Studie: Alle Patienten hatten 3 Zyklen präoperative Chemotherapie erhalten. Eine Kohorte wurde adjuvant mit 2 weiteren Zyklen behandelt, die andere nicht. Es gibt drei Patientengruppen: geringes, intermediäres und hohes Risiko für ein metastatisches Rezidiv (S. Pasquali et al, Abstract 11016). Es ist interessant, dass von den Patienten in dieser italienischen Studie, die alle eine Chemotherapie über 3 oder 5 Zyklen erhielten, ein Drittel ein geringeres Risiko für ein metastatisches Rezidiv aufwies (26 % bzw. 78 % Überlebensrate), ein Drittel hatte ein intermediäres Risiko (31 % bzw. 63 % Überlebensrate) und ein Drittel – zweifellos diejenigen, die tatsächlich eine präoperative Chemotherapie benötigten – hatte ein hohes Rezidivrisiko (48 % bzw. 46 % Überlebensrate). Aber werden wir die Ergebnisse des Sarculators in unsere Therapieentscheidungen einbeziehen, wenn es um eine systemische präoperative Behandlung bei einem „high-grade“ Sarkom geht? Sonstige prognostische Klassifizierungen wie z. B. die von Miettinen/Joensuu sind in der Frage nach einer adjuvanten Therapie mit Imatinib bei resezierten, lokalisierten GIST-Tumoren äußerst hilfreich. Das gleiche könnte bei „high-grade“ Weichgewebesarkomen mit diesem Nomogramm gelten.

Bei 212 malignen Phylloidtumoren (Mammasarkomen) wurde eine radikale Mastektomie durchgeführt, die bei dieser Tumorart als Goldstandard in der Chirurgie gilt. Diese Tumoren sind bei Diagnosestellung häufig bereits recht groß (durchschnittlich 5,8 cm) und treten im Alter von durchschnittlich 52 Jahren auf. In 41 % aller Fälle, bei welchen eine Operation durchgeführt wurde, konnte eine Mastektomie beim initialen Eingriff nicht vermieden werden. Insgesamt war sie in 72 % der Fälle (gemessen an der Gesamtpatientenpopulation) notwendig, hauptsächlich aufgrund eines nicht ausreichenden bzw. unvollständigen Ersteingriffs (40 % R1/R2 Resektionen). Eine sehr umfangreiche Mastektomie (mit einem Rand von ca. 1 cm) bietet im Vergleich mit einer Standard-„R0“-Mastektomie keine Vorteile. Die R0-Mastektomie erfolgt dann am häufigsten, wenn eine präoperative Biopsie durchgeführt wurde (86 % der Fälle in dieser retrospektiven Serie der französischen Sarkomgruppe). Eine adjuvante Strahlen- oder Chemotherapie kam in 43 % bzw. 13 % der Fälle zum Einsatz. Ob dies Vorteile für das Gesamtüberleben hat, ist noch nicht belegt (M. Neron et al, Abstract 11055).

Lokalisierte Weichgewebesarkome: die neoadjuvante Therapie

In spezialisierten Zentren wird häufig eine systemische Therapie und/oder Strahlentherapie in der Erstlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenen Sarkomen eingesetzt. Auf dem ESMO 2016 wurde viel über eine italienische Studie berichtet, die eine Standard-Chemotherapie (Epirubicin: 120 mg/m2 D1 plus Ifosfamid: 9 g/m2 Gesamtdosis) mit einer an den histologischen Subtyp angepassten Behandlung verglich. Diese Studie wurde vor kurzem veröffentlicht (Gronchi et al, Lancet Oncol 2017). Demnach könnten drei Zyklen Chemotherapie auf Anthracyclin- und Ifosfamid-Basis (bei fehlenden wissenschaftlich belegten Alternativen) zum Standard in der Neoadjuvanz bei Hochrisiko-STS (50–70 % laut Sarculator) der Extremitäten und der Brustwand werden, wenn auf diese Weise eine Operation vereinfacht werden kann. Die 90 %-Rate an R0-Resektionen mit einer konventionellen Induktions-Chemotherapie könnte teilweise das progressionsfreie 5-Jahrs-Überleben von 62 % erklären, das in dieser Studie beobachtet wurde. Dies liegt weit über den 44 % 5-Jahres-PFÜ, die mit einer postoperativen (ca. 50 % R0-Resektionen) Chemotherapie erreicht werden (Beobachtungen aus einer früheren Studie mit den gleichen Patienten). Derzeit laufen einige weitere Studien mit dem Ziel, diejenigen Patienten besser identifizieren zu können, die von diesem therapeutischen Ansatz profitieren könnten. Ein klarer Vorteil dieser Studie ist es, dass Patienten, die sich mit einem lokalisierten Weichgewebesarkom vorstellen (90 % haben bei Diagnosestellung eine lokalisierte Erkrankung und gelten daher als potentiell heilbar), direkt an spezialisierte Zentren überwiesen werden können, um 1) den Nutzen einer Induktionschemotherapie für den einzelnen Patienten zu diskutieren, 2) nach Durchführung der geeigneten Bildgebung den geplanten chirurgischen Eingriff zu planen 3) den histologischen Subtyp anhand immer besserer molekularbiologischer Techniken zu identifizieren. Dies ermöglicht es, die Erstversorgung der Sarkompatienten zu optimieren, was wiederum einen beträchtlichen Vorteil für ihren Therapieerfolg mit sich bringt (Blay et al, ESMO 2016).

Einige wichtige Arbeiten befassten sich in diesem Jahr mit dem gleichen Thema:

  • Eine bessere Beschreibung der Patienten, die ein gutes histologisches Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie (S. Cousin et al, Abstract 11014) zeigen: In einer monozentrischen Untersuchung mit 150 Patienten hatten die 40 Patienten (26,7 %) mit gutem histologischen Ansprechen (< 10 % verbliebene viable Tumorzellen) ein besseres Gesamtüberleben als die Patienten mit schlechtem histologischen Ansprechen. Undifferenzierte Sarkome und lokal fortgeschrittene Tumoren wiesen am häufigsten ein gutes histologisches Ansprechen auf. Ein frühes funktionelles MRT nach zwei Zyklen Chemotherapie ermöglicht es, besser antizipieren zu können, welche Patienten gut bzw. weniger gut histologisch ansprechen – ähnlich wie bei der Bewertung nach CHOI-Kriterien, über die im vergangenen Jahr berichtet wurde, aber im Gegensatz zu den RECIST-Kriterien (Stacchiotti et al, Abstract 11044).
  • Die „Radiation Therapy Oncology Group“ hat die Bedeutung eines kompletten histologischen Ansprechens (pCR) in ihren beiden aufeinander folgenden Pionierstudien untersucht: In der ersten kam ausschließlich die Induktionsstrahlentherapie zum Einsatz (RTOG 0630, 51 Patienten), in der zweiten eine Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie (RTOG 9514, 72 Patienten (D Wang et al, Abstract 11012)). In der Strahlentherapiestudie erreichten 20 % der Patienten ein pCR, in der Kombinationstherapie-Studie waren es 27 % der Patienten. Nach einem medianen Follow-Up von > 5 Jahren wiesen alle pCR-Patienten ein signifikant höheres Gesamtüberleben ohne Lokalrezidive auf. Bei Patienten mit pCR lag die OS-Rate in beiden Studien bei 100 %. Im Vergleich dazu erreichten Patienten ohne pCR ein Gesamtüberleben von lediglich 76,5 % (Kombinationstherapie) bzw. 56,4 % (nur Strahlentherapie) nach 5 Jahren.
  • Patienten mit einem Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten von > 2,5 (58 % in einer Studie von 529 Patienten mit lokalisiertem STS) wiesen eine geringeres Gesamtüberleben auf (multivariante Analyse). Sollte dies in künftige systemische peri-operative Studien integriert werden?

Systemische Behandlungen in der erweiterten Therapie

Neue Arzneimittel >>> zielgerichtete Therapien:

  1. Olaratumab (Lartruvo®, IMC-3G3, Lilly) ist ein monoklonaler Antikörper (IgG1) und Antagonist von PDGFRα – ein häufiges Ziel bei STS, das in präklinischen Modellen an Sarkomen die Aktivität von Doxorubicin erhöht. Das war der wichtigste Nachricht des Vorjahres! In einer Dosierung von 15 mg/kg an Tag 1 und Tag 8 steigert Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin (75 mg/m2 an Tag 1) und im Vergleich zu Doxorubicin allein (randomisierte Phase II) die objektive Ansprechrate (18,2 vs. 11,9 %, nicht signifikant). Das mediane PFÜ (6,6 vs. 4,1 Monate, p=0,061, HR=0,672, einseitiger Test, α=0,10) sowie das Gesamtüberleben (25 vs. 14,7 Monate, p=0,0004) konnte jedoch signifikant verbessert werden (ASCO 2015, Tap et al, Abstract 10501). Dies war zweifellos die interessanteste Forschungsarbeit über STS im vergangenen Jahr. Eine Registrierung zu einer Phase III-Studie für die First-Line-Therapie läuft derzeit und die Rekrutierungsphase ist bereits abgeschlossen. Die Ergebnisse werden im Jahr 2018 erwartet. Olaratumab wird derzeit in Kombination mit Gemcitabin Docetaxel (+/- Olaratumab) und in Verbindung mit Pembrolizumab (Phase I) getestet.
  2. Pazopanib (Votrient®, GW786034, GSK/Novartis), der VEGF-, PDGF- und KIT-Inhibitor erhielt die Marktzulassung für die USA und Europa im Jahr 2012 nach Veröffentlichung der Ergebnisse der randomisierten Phase III-Studie PALETTE, die im Rahmen des ASCO-Kongresses 2011 vorgestellt wurden (Van Der Graaf, Abstract Nr. LBA10002). Was tut sich 2017 bei diesem Thema?
    1. Eine multizentrische Phase II-Studie untersuchte Pazopanib bei Weichgewebesarkomen mit einer höheren Sensibilität gegen Anti-VEGF: Solitäre fibröse Tumoren (SFT) (JM Broto et al, Abstract 11003). Möglicherweise ist die malignere Form dieses Tumors stärker vaskularisiert als der typische SFT? Alle untersuchten Tumoren exprimieren STAT6 (IHC oder FISH). 34 Patienten nahmen an der Studie teil, das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren, die Durchschnittsgröße der Tumoren bei Diagnosestellung bei 77 mm. Die objektive Ansprechrate laut CHOI-Kriterien liegt bei 52 % (22 % stabile Erkrankung) vs. 3 % (61 % stabile Erkrankung) gemäß RECIST. Das mediane PFÜ beträgt 5,5 Monate und die 18-Monate-Überlebensrate liegt bei 72 %. Die stark undifferenzierten Formen des SFT scheinen eine schlechtere Prognose zu haben als die übrigen Tumoren. Die Bewertung von Pazopanib bei typischen SFT (manchmal auch als gutartig bezeichnet) in dieser Studie läuft noch. Sie bestätigt die Wirksamkeit der Antiangiogenese bei diesen STS-Subtypen, die besser mit CHOI-Kriterien als mit RECIST-Kriterien bewertet werden können.
    2. Eine französisch-italienisch-spanische Phase II-Studie untersuchte Pazopanib bei extraskelettalen myxoiden Chondrosarkomen (EMC) (S. Stacchiotti et al, Abstract 11062): 24 Patienten nahmen an der Studie teil, die meisten davon befanden sich in der First-Line-Therapie (86 %), zentralisierte pathologische Bewertung und Genfusionsnachweis von NR4A3. Partielles Ansprechen in einem Fall (5 %), stabile Erkrankung in 75 %, 2 Progressionen, klinischer Nutzen in 65 % der Fälle, ein medianes PFÜ von 13 Monaten und 29 % der Patienten ohne Progression nach 18 Monaten. Es wären drei Fälle mit partiellem Ansprechen nötig gewesen, um diese Studie als Erfolg zu werten. Allerdings scheinen einige dieser Patienten dennoch von Pazopanib zu profitieren.
    3. Einer der Pazopanib-Resistenzmechanismen könnte auf eine Hochregulierung des Endoglin-Rezeptors unter der VEGF-Inhibition zurückzuführen sein. TRC105, ein Antikörper gegen Endoglin wurde in Kombination mit Pazopanib in einer Phase-II-Studie getestet (8 bis 10 mg/kg wöchentlich). Die Ergebnisse wurden im vergangenen Jahr vorgestellt (ASCO 2016, Attia et al, Abstract 11016). Bei zwei Angiosarkomen gelang durch die Kombination eine vollständige Remission und sechs weitere Patienten wiesen klinische Verbesserungen auf (8/9 mit klinischem Nutzen, 88 %). Eine randomisierte Studie für Patienten mit metastasiertem Angiosarkom (200 Teilnehmer) wurde in mehreren Ländern gestartet (RL Jones et al, Abstract TPS11081).
  3. Regorafenib (Stivarga®, Bayer): Die Ergebnisse einer randomisierten Studie der französischen Sarkomgruppe (Regosarc) an STS aus dem letzten Jahr (ASCO 2016, Penel et al, Abstract 11003), sind vergleichbar mit den Resultaten, die mit Pazopanib erzielt wurden, das bereits in dieser Indikation zugelassen ist. Die weitere Auswertung dieser Studie zeigt, dass der Nutzen von Regorafenib hinsichtlich des medianen PFÜ bei Patienten, die ursprünglich Placebo erhalten hatten (81 % Cross-Over) vergleichbar ist mit dem bei Patienten, die direkt mit Regorafenib behandelt wurden (Kotecki et al, Abstract 11052). Dieses Jahr wurde Regorafenib (Studie SARC024) bei Ewing-Sarkomen und ähnlichen Tumoren (> 18 Jahre) getestet (S Attia et al, Abstract 11005): 30 Patienten nahmen an der Studie teil, das Durchschnittsalter lag bei 32 Jahren, durchschnittlich waren 5 (1-10) Therapielinien durchlaufen worden. Die häufigste Toxizität war die Hypophosphatämie. Bei 40 % der Patienten musste die Dosis reduziert werden. Das objektive Ansprechen (RECIST) lag bei 10 %, die mediane Ansprechdauer betrug 5,5 Monate und das mediane PFÜ 3,6 Monate. 18 von 30 Patienten waren nach 2 Monaten progressionsfrei (primärer Endpunkt). Die Regobone-Studie der französischen Sarkomgruppe, die derzeit rekrutiert, wird Aufschluss über die Wirksamkeit von Regorafenib bei Knochentumoren geben (vs. Placebo mit der Möglichkeit des Cross-Overs im Fall einer Progression).
  1. Cediranib (Recentin®, Astra-Zeneca): Ein. potenter selektiver Antagonist des VEGF-Signalwegs (Anti-VEGF 1, 2 und 3) und KIT. Cediranib wurde in einer Dosierung von 30 mg/Tag bei 36 Patienten mit alveolärem Weichteilsarkom (ASPS) getestet. Dieser Entität liegt eine spezifische Translokation (X-17) (ASPL-TFE3) zugrunde, die durch eine bekannte initiale Chemoresistenz, eine sofortige oder zeitlich verzögerte Entwicklung von Metastasen sowie die bereits bekannte Anti-VEGF-Sensibilität charakterisiert (ASCO 2011, Kummar et al, Abstract 10001). Nahezu alle Patienten wiesen während der Behandlung einen Rückgang ihrer Läsionen auf (mit einigen wenigen Ausnahmen), bei 40 % wurde ein signifikantes partielles radiologisches Ansprechen (RECIST) erreicht. Bei 78 % konnte die Krankheit über 6 Monate kontrolliert werden (nicht signifikant). Praktisch alle Patienten zeigten unter der Behandlung eine Verbesserung der metabolischen Aktivität (FDG-PET oder funktionelle MRT). Die Expression der Gene, die in die Vaskularisierung involviert sind, werden unter der Therapie herunter reguliert. Zu diesen Genen gehören beispielsweise FLT1, KDR, ESM1 oder Angiopoietin 2. Daher wurden die Ergebnisse der randomisierten CASPS-Studie mit Spannung erwartet: Cediranib vs Placebo, Verhältnis 2:1, progressive Erkrankung vor Studieneinschluss. 48 Patienten wurden zwischen 7/2011 und 7/2016 in 12 Zentren in die Studie aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 31 Jahren (IR Judson et al, Abstract 11004). Die Überlegenheit von Cediranib im Vergleich zu Placebo kann in allen untersuchten Endpunkten bestätigt werden: Abnahme des Tumorvolumens (p=0,0013), objektives Ansprechen (p=0,053), medianes PFÜ 10,3 Monate vs. 3,7 Monate, 1-Jahres-Überleben 96 % vs 64,3 %. Diese Studie zeigt unter anderem auch, dass es möglich ist, eine randomisierte Studie mit äußerst seltenen Weichgewebetumoren durchzuführen (Inzidenz etwa 1 % der STS, etwa 40 Fälle jährlich in Frankreich).
  2. Tazemetostat (Epizyme™), ein potenter Inhibitor des EZH2-Signalwegs, wird in vier Patientenkohorten mit STS und einem inaktiven INI1-Signalweg untersucht, unabhängig vom Mechanismus der Inaktivierung. Aus zwei Kohorten wurden nun die Ergebnisse vorgestellt:
    1) Synovialsarkome, bei denen die SS18-SSX Translokation zu einem Ausschluss von INI1 aus dem SWI/SNF-Komplex führt: 33 vorbehandelte Patienten wurden in die Studie aufgenommen, kein objektives Ansprechen, 30 % stabile Erkrankungen. Die bedeutendsten Nebenwirkungen sind Husten, Atemnot und Müdigkeit. Wird es künftig eine Kombination aus Tazemetostat und Doxorubicin geben, bei der in präklinischen Untersuchungen ein Synergieeffekt gezeigt wurde? (Schoffski et al, Abstract 11057);
    2) Epithelioide Sarkome (ES) mit einem Verlust der INI1-Expression: es wurden 31 vorbehandelte Patienten aufgenommen, 4 zeigten ein partielles Ansprechen (13 %), 6 eine stabile Erkrankung (19 %). Angesichts der relativ starken Resistenz gegenüber klassischen Chemotherapien sowie Pazopanib (0 von 20 Patienten sprachen auf die Therapie an) (AM. Frezza, et al, Abstract 11065) und dieser viel versprechenden Ergebnisse wurde die Anzahl der Patienten in dieser Kohorte erhöht (M. Gounder et al, Abstract 11058). Die anderen offenen Kohorten schließen Rhabdoidtumoren, medulläre Nierenkarzinome und alle übrigen INI1-negativen Sarkome ein.
  3. Anti-PD-1/PD-L1: Das wurde auch Zeit! Es wurden mehrere Untersuchungen zur Immuntherapie bei Weichgewebe- und Knochensarkomen präsentiert. Die erwartete Revolution lässt allerdings noch auf sich warten...
    1. Die endgültigen Ergebnisse der SARC-Studie (SARC 028), in der Pembrolizumab (Keytruda®, Merck) (200 mg intravenös alle 3 Wochen) getestet wurde, wurden präsentiert: 86 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, bei 80 Patienten wurde das Ansprechen ausgewertet. 18 % erreichten ein objektives Ansprechen, das
      3-Monats-PFÜ lag bei 55 %: Vier Patienten mit undifferenziertem pleomorphen Sarkom (UPS) sprachen auf die Therapie an (4/10 Patienten einschließlich einem Komplettansprechen, 40 %), 2/10 Patienten mit Liposarkom und 1/10 mit Synovialsarkom. Bei den Leiomyosarkomen zeigte sich kein Ansprechen (MA Burgess et al, Abstract 11008). Aufgrund ihrer vielen und komplexen genetischen Veränderungen sowie aufgrund der Infiltration von Immunzellen sowie deren hohen Dichte am Rezeptor des Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) HLA scheinen UPS die einzigen Tumoren zu sein, die von der Inhibition dieses Signalwegs profitieren (bei UPS in der Immunhistochemie IHC häufig überexprimiert). Es wurde eine Verlängerungskohorte für UPS und Liposarkome (LPS) geplant.

Bei Knochensarkomen liegt die Gesamtansprechrate bei 5 % und das 3-Monats-PFÜ bei 28 %: Es sprachen nur einer von 22 Patienten mit Osteosarkom, einer von fünf Patienten mit Chondrosarkom und keiner von 13 Patienten mit Ewing-Sarkom auf die Therapie an. Von den 70 Proben, die vor jeder Therapie getestet wurden, lag nur bei drei Patienten eine Überexpression von PD-L1 vor. All diese Patienten waren von einem UPS betroffen, alle sprachen auf Pembrolizumab an (einschließlich des einen Falls mit komplettem Ansprechen) und bei allen lag eine Infiltration der CD8+ T-Zellen vor. Ist eine immun-onkologische Therapie mit PD1/PDL1-Antikörpern nur bei seltenen Sarkomsubtypen mit einer Überexpression dieses Signalwegs die Zukunft?
Auch die zusätzliche Gabe von oralem Cyclophosphamid (50 mg zweimal täglich, nach einer Woche Behandlung jeweils eine Woche Pause) zu Pembrolizumab (PembroSarc-Studie) konnte die bisherigen enttäuschenden Ergebnisse mit PD1-Hemmern bei STS nicht ändern (M. Toulmonde et al, Abstract 11053): Nur einer von 50 auswertbaren Fällen erzielte ein objektives Ansprechen, kein Patient war nach 6 Monaten in der Patientenkohorte mit Leiomyosarkom (LMS) oder UPS progressionsfrei. Der einzige Patient, der auf die Therapie ansprach, hatte eine PD-L1-Tumorexpressionsrate von über 10 %. Der immunsuppressive IDO1/Kynurenin-Signalweg wird durch PD-1 Inhibitoren aktiviert – dies könnte die enttäuschenden Ergebnisse dieser Ansätze bei den Weichgewebesarkomen erklären, bei welchen ausschließlich PD-1/PD-L1 Inhibitoren zum Einsatz kommen. Zu beachten ist, dass die Expression von PD-L1 bei lokalisierten Osteosarkomen mit einer schlechteren Prognose verbunden ist als bei anderen Sarkomen – im Gegensatz zu einer Infiltration von CD8 T-Zellen. Dies war das Ergebnis einer italienischen Studie mit 86 Patienten (Palmerini et al, Abstract 11025). Ist die Kombinationen aus PD-1-Hemmern und IDO1-Inhibitoren eine zukünftige Option?

  1. Das gilt auch für Nivolumab (Opdivo®, BMS), 3 mg/kg intravenös alle 15 Tage oder weniger in Kombination mit Iplimumab (Yervoy®, BMS) (1 mg/kg alle 3 Wochen) im Rahmen einer Phase-II-Studie des Alliance-Programms (SP d’Angelo et al, Abstract 11007): Es wurden 85 Patienten eingeschlossen, alle vorbehandelt, alle STS-Subtypen und Knochentumoren. Die objektive Ansprechrate liegt bei 5 % (2/38) und das mediane PFÜ bei 2,6 Monaten für die Monotherapie mit Nivolumab. Für die Kombinationstherapie lag die objektive Ansprechrate bei 16 % (6/38), das mediane PFÜ bei 4,5 Monaten und das 6-Monats-PFÜ bei 36 %. 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie mussten die Behandlung aufgrund von Toxizitäten abbrechen. Weitere Studien werden durchgeführt, um die Gruppe(n), welche von der Kombination profitieren könnten, genauer zu definieren.
  2. Alveoläre Weichteilsarkome (ASPS) sind Anti-VEGF-sensibel. Sie stellen zweifellos eine Nische dar (1 % aller STS), in der sich PD-1/PD-L1-Inhibitoren entwickeln könnten. Von vier behandelten Patienten sprach einer vollständig an, zwei partiell und in einem Fall kam es zu einer Stabilisierung der Erkrankung (S. Salh et al, Abstract 11059). Dies ist jedoch nicht unbedingt auf den PD-1/PD-L1 Status zurückzuführen, sondern auf Mutationen im Bereich der „Mismatch Repair“ (MMR). Dies muss aufmerksam weiter verfolgt werden.


Chemotherapie

Trotz des Trends zu zielgerichteten Therapien und der personalisierten Medizin und der Weiterentwicklung in der Molekularbiologie hat die konventionelle Chemotherapie nach wie vor einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung des metastasierten Weichgewebesarkoms.

  1. Trabectedin (Yondelis®, PharmaMar): In diesem Jahr gab es dazu nur wenige Neuigkeiten:

Trabectedin kombiniert mit Strahlentherapie ist machbar und wirksam (Gronchi et al, Abstract 11061): In einer italienisch-spanischen Phase I-Studie (TRASTS-Studie) wurde bei einer gleichbleibenden Strahlendosis (45 Gy, 25 Fraktionen, 1,8 Gy/Fraktion) die Trabectedin-Dosierung schrittweise von 1,1 mg/m2 auf 1,5 mg/m2 (24 Stunden Infusion) erhöht. Damit wurden interessante Ergebnisse im Hinblick auf Verträglichkeit (keine dosislimitierende Toxizität (DLT) der maximalen Dosis, die routinemäßig bei STS verabreicht wird) und Wirksamkeit festgestellt (40 % objektive Ansprechrate in einer Population aus ausschließlich lokal fortgeschrittenen, operablen rundzelligen/myxoiden Liposarkomen). Bei 25 % der Patienten konnte ein vollständiges histologisches Ansprechen erzielt werden.

  • Während die Expression von CUL4A (involviert in die Zellreparatur) von hohem prädikativen Wert für das Ansprechen auf Trabectedin in der First-Line-Chemotherapie ist (Doxorubicin-Trabectedin Kombination, GEIS20-Studie), zeigten die Ergebnisse des Vorjahres (ASCO 2016, J. Martin-Broto et al, Abstract 11048), dass die Expression von FAS (nachgewiesen im Primärtumor) zu einem deutlich schlechteren PFÜ führt, insbesondere in der L-STS Population (Liposarkome und Leiomyosarkome), sowie zu einem geringeren medianen Gesamtüberleben (11,9 Monate bei STS FAS+ vs. 21,7 Monate bei STS FAS-) (J.M. Broto et al, Abstract 11071). Diese spanische Sarkomgruppe hat außerdem einen Prognosescore (GEISTRA) entwickelt, um gutes oder schlechtes Ansprechen auf Trabectedin besser vorhersagen zu können. Dieser basiert auf folgenden Faktoren: histologischer Subtyp (L vs. Nicht L-STS), allgemeiner Gesundheitszustand, Intervall zwischen Diagnose und metastasiertem Rezidiv. Das mediane Überleben der Patienten variiert mit diesem Tool zwischen 2,5 und 25,7 Monaten (J. Martinez-Trufero et al, Abstract 11070).
  1. Anthracycline/Alkylanzien

Auch die Ergebnisse der randomisierten Studie mit Aldoxorubicin (INNO-206, CytRx Corporation) wurden mit Spannung erwartet (S.P. Chawla et al, Abstract 11000). Zur Erinnerung: Aldoxorubicin war in einer Phase-II-Studie in der First-Line-Therapie vs. Doxorubicin hinsichtlich Ansprechrate und medianes PFÜ leicht überlegen, dies zeigten die Ergebnisse im Jahr 2014 (ASCO 2014, Chawla et al, Abstract 10502). Aldoxorubicin wird an ein Peptid (Linker) gekoppelt, das sich an Albumin bindet und dann theoretisch Doxorubicin innerhalb der Zelle in einem sauren Milieu freisetzt (2 % zirkulierendes Doxorubicin). In dieser Phase III-Studie wurde Aldoxorubicin (350 mg/m2 an Tag 1, dies entspricht einer Dosis von 260 mg/m2 Doxorubicin pro Tag) mit fünf Protokollen verglichen, die von den Prüfärzten gewählt wurden: Pazopanib, Dacarbazin, Doxorubicin, Ifosfamid, Gemcitabin plus Docetaxel. 433 Patienten aus 79 Ländern nahmen an der Studie teil, 57,5 % davon litten an einem
L-Sarkom: Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des medianen PFÜ, das bei 4,1 Monaten unter Aldoxorubicin und bei 2,96 Monaten unter den anderen systemischen Therapien (p=0,12) lag. Ein signifikanter Unterschied konnte in der Patientenpopulation mit
L-STS festgestellt werden sowie zwischen Patientenkohorten, die in den USA und Australien rekrutiert wurden (4,21 Monate vs. 2,96, p=0,007). Wie das zu deuten ist, bleibt jedoch ungeklärt. Im Aldoxorubicin-Arm konnte eine verbesserte Tumorkontrolle erreicht werden (30,3 % vs 20,9 %), allerdings ging damit auch eine höhere Toxizität Grad 3–4 einher (61 % vs 46,4 %). Was kann man zum Überleben sagen? Es ist schade, dass das Design einer Phase III-Validierungsstudie (Überlegenheit gegenüber Doxorubicin) so stark von dem der ursprünglichen Phase II-Studie abweicht. Zwei Drittel der Patienten hatten vor Studieneinschluss bereits Doxorubicin erhalten! Man könnte fast von einer „Re-Challenge“ sprechen, allerdings bei Patienten, bei nach Doxorubinin einen Progress oder Rückfall erlitten haben. So kann man ein vielversprechendes Arzneimittel von vornherein zu Fall bringen!

  • Doxorubicin in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen STS zu ersetzen wird schwierig bleiben, unabhängig von seiner Verabreichung (Bolus oder Dauerinfusion) (L.D Cranmer et al, Abstract 11023).

 

Histologische Subtypen

Riesenzelltumoren: Seit 2008 gab es im Rahmen der ASCO-Jahrestagung fast jährlich Neues zum Thema Riesenzelltumoren zur berichten, da sich das Krankheitsmanagement und die Prognose durch den Wirkstoff Denosumab (Xgeva®, Amgen) deutlich verändert haben. Bei diesem gutartigen Knochentumor mit lokal aggressivem Wachstum überexprimieren osteoklastische Riesenzellen RANK und Stromazellen den RANK-Liganden. Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL. Er hemmt diesen Signalweg, der vermutlich aufgrund einer epigenetischen Mutation am H3F3A-Histon (diese wird in 80–90 % der Fälle nachgewiesen) aktiviert ist. Dieses Jahr wurde eine Studie über 87 Patienten mit Riesenzelltumor vorgestellt. Die Patienten hatten eine Induktionstherapie mit Denosumab erhalten und wurden anschließend operiert (P. Rutkowski et al, Abstract 11026). Die mediane Dauer der Denosumab-Behandlung lag bei 7 Monaten (Range 1,5–35 Monate), 45 % der Patienten hatten eine Komplettresektion (En-bloc-Resektion mit oder ohne orthopädische Prothese), 55 % hatten eine einfache Curettage und 17 Patienten erhielten Denosumab nochmals in der Adjuvanz. Alle Patienten sprachen auf Denosumab an, bei 15 Patienten kam es zu einem Lokalrezidiv (13/15 nach Curettage), alle sprachen auf eine erneute Verabreichung von Denosumab an. Die mediane Dauer der Therapie mit Denosumab war bei Patienten mit Komplettresektion länger als bei Betroffenen nach Curettage. Das 1-Jahres-PFÜ (ab chirurgischem Eingriff) betrug 92 % für die erste Gruppe (Komplettresektion) vs. 76 % für die Patientengruppe, die mittels Curettage behandelt wurde (p=0,01). Sollten Patienten, die eine Curettage erhalten hatten, in der Adjuvanz länger mit Denosumab behandelt werden?

 

Pigmentierte villonoduläre Synovialitis/Tenosynovialer Riesenzelltumor (PVNS): Im Jahr 2014 wurde bereits das vierte „Proof of Concept“ (nach Imatinib bei GIST und Darier-Ferrand Dermatofibromatose und Denosumab bei Riesenzelltumoren) vorgestellt. Dabei wurden zwei CSF1R-Inhibitoren bei PVNS getestet. Diese Tumoren werden auch als Riesenzelltumoren der Sehnen (PVNS/GCTT) bezeichnet. In zwei von drei Fällen liegt eine spezifische Chromosomentranslokation t(1-2) (CSF1-COL6A3) zugrunde. PLX3397 (Plexicon®, Daiichi) ist ein „small molecule“ (TKI) zur spezifischen Inhibition von CSF1R, KIT und Flt3 (ASCO 2014, W. Tap et al, Abstract 10503), RG7155 (Roche) ein monoklonaler Antikörper gegen CSF1R (ASCO 2014, Cassier et al, Abstract 10504). Die Ergebnisse waren bemerkenswert. PLX3397 wird im Rahmen einer randomisierten Studie weiter untersucht (PLX3397 vs. Placebo, Randomisierung 2:1). Die Ergebnisse dieser Studie werden in Kürze veröffentlicht. Einige Lebertoxizitäten (Anstieg des Bilirubinspiegels bei drei Patienten) könnten künftig zu einer Änderung der Startdosierung (2 Wochen 1.000 mg, dann 800 mg/Tag) führen. Die Studie beinhaltet ausgefeilte Fragebogen (PRO für Patient Reported Outcomes) sowie Tools, die alle subjektiven und funktionalen Einschränkungen im Zusammenhang mit der Erkrankung kritisch erfassen, die mit herkömmlichen radiologischen Methoden schwer zu bewerten ist (C. Peterfy et al, Abstract 11048) (H. Gelhorn et al, Abstract 10521).

Ein weiterer monoklonaler CSF1-Rezeptor-Antikörper (Cabiraluzimab, Cabira®) wurde 22 Patienten in einer laufenden Phase I/II Studie verabreicht (empfohlene Dosis 4 mg/kg). Auch diese Substanz zeigte bei einer großen Mehrzahl der Patienten eine bemerkenswerte Aktivität (KK Sankala et al, Abstract 11078). Zu beachten ist, dass bei 46 % der Patienten ein CPK-Anstieg und bei 36 % ein Hautausschlag zu beobachten war. Dies muss zukünftig genauer untersucht werden.

Angiosarkome: Ergebnisse einer nicht-vergleichenden, randomisierten Phase II-Studie aus dem Jahr 2014 zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Bevacizuamb zur wöchentlichen Taxoldosis keinen Vorteil bei vorbehandelten fortgeschrittenen Angiosarkomen hatte (ASCO 2014, Penel et al, Abstract 10501). Eine kürzlich durchgeführte ergänzende Analyse kam zu dem Schluss, dass ein hoher VEGF-C Level an Tag 1 sowie eine Veränderung (Zunahme?) des zirkulierenden FGF zwischen Tag 1 und 8 im ersten Zyklus Taxol +/- Bevacizumab bei Patienten in beiden Behandlungsgruppen mit einem niedrigeren PFÜ assoziiert ist (Lebellec L et al, Abstract 11024).

 

Chordome: Eine retrospektive Untersuchung mit 38 vorbehandelten Patienten aus China, die von 2003 bis 2015 aufgenommen wurden, verglich die adjuvante Strahlentherapie mittels IMRT (intensitätsmodulierte Radiotherapie, im Mittel 60 gy) mit Gamma-Knife-Bestrahlung (6-8 Sitzungen) bei operierten lokalisierten Chordomen. Unter IMRT konnte eine bessere Tumorkontrolle erreicht werden. Die lokale Kontrolle über einen Zeitraum von fünf Jahren lag unter IMRT bei 35,5 % vs. 22,2 % (S. Lu et al, Abstract 11033).

 

Osteosarkome (OS): In diesem Jahr wurden mehrere Arbeiten zum Thema Osteosarkome vorgestellt:

1) Die Substanz Apatinib (VEGFR-2-Inhibitor) wurde in einer kleinen, retrospektiven Analyse mit 26 vorbehandelten Patienten mit metastasierter Erkrankung untersucht: 42 % zeigten ein objektives Ansprechen, das mediane PFÜ lag bei 8 Monaten. Das ein 1-Jahres-PFÜ der Patienten, die Apatinib in der Zweitlinie bei fortgeschrittener Erkrankung erhielten, lag bei 51,3 %. Das mediane Überleben (über alle Patienten) betrug 68,7 % (W. Yu et al, Abstract 11031).

2) Lokalisierte Osteosarkome, die infolge einer Strahlentherapie auftreten (Diagnose durchschnittlich 11,5 Jahre nach Strahlenbehandlung, mediane Dosis 60 Gy) sind mit einer schlechteren Prognose verbunden als sporadisch auftretende Osteosarkome: Dies bezieht sich auf das PFÜ (median 12,2 Monate) sowie das Gesamtüberleben (27,6 Monate). Dies könnte mit der axialen Prädominanz, einem fortgeschrittenen Alter (im Durchschnitt 61 Jahre) trotz vergleichbarer Sensitivität gegenüber einer Induktionschemotherapie und einer geringeren medianen Größe bei Diagnosestellung zusammenhängen (B. Siontis et al, Abstract 11018). Eine retrospektive Analyse mit 419 Patienten mit sekundären Sarkomen zeigt folgendes: Bei Weichgewebesarkomen, die nach einer Strahlentherapie auftreten (mittlere Zeitverzögerung 11 Jahre), kommt es durch eine gleichzeitige Behandlung des Primärtumors (gleich welcher Art) mit Chemotherapie (gleich welcher Art) zu einer deutlichen Senkung (p = 0,009) der medianen Zeit zwischen der Therapie des Primärtumors und der Entwicklung des Sarkoms (A.Y. Zhang et al, Abstract 11046);

3) Die Identifizierung der aktivierenden Ziele bei Osteosarkomen ist auf einige PI3KCA-Mutationen in chondroblastischen Osteosarkomen, eine GNAS-Mutation in osteoblastischen Osteosarkomen und eine KRAS-Mutation in fibroblastischen Osteosarkomen beschränkt. Nur 2 % der untersuchten Patienten konnten in eine Studie für personalisierte Medizin aufgenommen werden. Das am häufigsten mutierte Gen ist p53 (J.A. Livingston et al, Abstract 11019). Metastasen des Osteosarkoms weisen andere genetische Veränderungen auf als die Primärtumoren (J. Wang et al, Abstract 11029), die eine äußerst heterogene Entität darstellen. Zudem haben Osteosarkome, die PD-L1 (im ersten Biopsat) exprimieren, eine schlechtere Prognose als die anderen Osteosarkome. Dies zeigte eine italienische, prospektive Untersuchung an 86 Patienten. Ein gutes histologisches Ansprechen und eine starke initiale Infiltration der Lymphozyten (Expression von CD8 und dem zytotoxischen Marker TIA) sind mit einem deutlich besseren Überleben assoziiert (5-Jahres-Überleben 81 % vs. 45 % falls CD8- bzw. Tia negativ) (E. Palmerini et al, Abstract 11025).

 

Desmoplastischer Klein-/Rundzelltumor (DSRCT): gehört zur Familie der PNET (periphere neuro-ektodermale Tumoren) und weist eine spezifische Chromosomentranslokation (t11-22) auf, die sich von der eines Ewing-Sarkoms unterscheidet (Fusion EWS-WT1). Es handelt sich um eine aggressive Erkrankung: 60 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits Metastasen auf und die Überlebensrate nach 10 Jahren ist gering. In diesem Jahr wurde eine kleinere Studie (15 Patienten) vorgestellt: Es wurde Irinotecan, Temozolamid und Bevacizumab über zwei Zyklen kombiniert, bevor eine Standardtherapie mit Anthrazyklinen und Alkylanzien eingeleitet wurde (H.D. Magnan et al, Abstract 11050): 27 % objektives Ansprechen bei der ersten Auswertung vor der Umstellung auf die klassischen Induktionstherapien. Es ist schwierig, diesen sequenziellen Ansatz zu kommentieren. Es werden dringend neue Ansätze für diese Erkrankung benötigt, bei der etwa 60 % der Tumorzellen Topo2, PTEN und Androgenrezeptoren überexprimieren (nur 3 % bei Ewing-Sarkomen, sollte man dies weiter verfolgen?) und es in 40 % der Fälle zu einer Überexpression des EGFR-Signalwegs kommt. Keine Expression von PD-L1 (wie bei Ewing-Sarkomen) und eine geringere Mutationslast (5–6 Mutationen pro Megabase) dürften das geringe Interesse für den Einsatz von immun-onkologischen bzw. zielgerichteten Therapien erklären (J. Xiu et al, Abstract 11066).

 

Fibromatose/Desmoidtumoren: Dieses Jahr gab es drei interessante Präsentationen.

1) Die mögliche Einbindung einer QoL(Quality of Life)-Skala in künftige prospektive Studien zu diesem Thema, da die Symptome viel zu selten von den Patienten selbst beschrieben werden. (J. Paty et al, Abstract 11022). Bei Desmoidtumoren leiden die Patienten zu 65 % an Schmerzen an der Tumorlokalisation, zu 73 % an neurologischen Schmerzen. Dies hat in 65 % der Fälle Einfluss auf den Alltag. 77 % der Patienten leiden unter Schlafstörungen. Die Integration von 11 Aspekten zur Symptomatik und 17 weiteren Aspekten zu den Auswirkungen auf die Lebensqualität und den Alltag könnte für die Festlegung der Therapiestrategie hilfreich sein, die allzu häufig vom Tumorvolumen abhängt.

2) Die größte Studie, die je zu diesem Thema veröffentlicht wurde, ist eine französische Untersuchung (T. Ryckewaert et al, Abstract 11047): 771 Patienten, 552 Frauen, 219 Männer, Durchschnittsalter 39 Jahre, Durchschnittsgröße des Tumors bei Diagnosestellung 57 mm, Nachweis einer Mutation von Beta-Catenin bei 71 %, Operation des Primärtumors in 44 % der Fälle, einfache Überwachung in 48 % und systemische Behandlung in 3 %. Die wichtigsten Erkenntnisse können folgendermaßen zusammengefasst werden: 17 % der Patienten unter einfacher Überwachung müssen aufgrund von Progression behandelt werden (bei der Mehrheit der Patienten mit einer systemischen Therapie) vs. 32 % der Patienten, die initial operiert wurden (diese Rezidive werden häufig überwacht). Chirurgische Biopsien werden nicht empfohlen (Progression nach einer mittleren Dauer von 15 Monaten vs. 31 Monaten mit Nadelbiopsie). Der wichtigste Parameter bezieht sich jedoch auf die ursprüngliche Lokalisation des Tumors: günstig, wenn sich dieser in der Bauchdecke (häufigster Fall, 236 Patienten), intraabdominal, in der Brust und im Verdauungstrakt befindet; ungünstig, falls sich der Tumor innerhalb der Brustwand (zweithäufigste Lokalisation, 206 Patienten), in den Extremitäten, im Becken sowie im Kopf- und Halsbereich befindet. Bei ungünstigen Lokalisationen ist die Option der Überwachung für die meisten Patienten am vorteilhaftesten (HR 0,74 im Vergleich zum chirurgischen Eingriff), dies ist bei günstigen Lokalisationen nicht der Fall (HR 0,89);

3) Etwa 20 % der Desmoid-Patienten mit Mutationen (CTNNB1) haben „positive“ Ergebnisse bei der „Liquid Biopsy“ (Flüssigbiopsie): Mit dieser Technik wurde zirkulierendes cDNA nachgewiesen, (S. Salas et al, Abstract 11063), vor allem bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung. Die Anzahl der Kopien (Menge der zirkulierenden cDNA) könnte ein prädiktiver Faktor dafür sein, ob die Erkrankung progredient ist oder nicht. Dies muss weiter untersucht werden.

 

Synovialsarkome (SS) und myxoide Liposarkome (MLPS): Neben einer relativ hohen Expression des Tumor-Antigens PRAME („Preferentially Expressed Antigen in Melanoma“) im Vergleich zu anderen Weichgewebssarkomen (ASCO 2016, Roszik et al, Abstract 11067) führen Synovialsarkome, die in einer HLA-A2 Population auftreten, zudem zu einer Überexpression von NY-ESO-1 – ebenso wie myxoide/rundzellige Liposarkome (MLPS). Einige Versuche zu impfen nach Zytapherse, Ex-Vivo-Expansion der T-Lymphozyten, Konditionierung mittels hochdosiertem Cyclophosphamid und Fludarabin, anschließend erneute Injektion dieser T-Lymphozyten, werden derzeit an metastasierten Synovialsarkomen durchgeführt, mit recht interessanten und überraschenden Ergebnissen (sehr lange Ansprechzeiten nach einer einzigen Injektion). Unter allen STS-Patienten (alle Subtypen, 137 Patienten) kommt es bei 20 % zu einer Überexpression von NY-ESO-1 (Y. Komarov et al, Abstract 11075). CMB305 (4 intradermale Injektionen von dendritischen Zellen, die NY-ES01 codieren), eine aktive Immuntherapie, die möglicherweise zytotoxische Anti-NY-ES01-Lymphozyten boosten könnte, wurde in einer Phase I-Studie (erstmals in der Klinik) an 25 Patienten mit SS und MLPS getestet (N. Somaiah, Abstract 11006): Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln Anti-NY-ESO1 Antikörper, längere Stabilisierungen der Erkrankung konnten bei der Mehrzahl dieser vorbehandelten Patienten beobachtet werden. Das 3-Monats-PFÜ liegt bei 75 %, das Gesamtüberleben nach einem Jahr bei 86 % respektive 100 % für SS und MLPS. Dieser Ansatz muss weiter verfolgt werden.

Bei Synovialsarkomen kommt es außerdem zu einer Überexpression von FZD10 (Frizzled homolog10). In einer Phase I-Studie wurde ein radiologisch geführter Antikörper (Ytrium), dessen Zielstruktur dieses Protein ist, an 20 Patienten mit vorbehandeltem Synovialsarkom gestestet (P. A Cassier et al, Abstract 11054). Die Patienten, die von der Therapie profitieren könnten, müssen Indium 111 an ihrem Tumor anlagern können (Selektionsphase). Nur acht Patienten konnten in die therapeutische Phase aufgenommen werden: kein Tumoransprechen, eine langfristige Stabilisierung.

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