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Aktuelles

ASCO-BERICHT 2017 - Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Die Jahrestagung „ASCO Annual Meeting“ der American Society of Clinical Oncology (ASCO) ist mit weit über 30.000 Besuchern jährlich der weltweit größte Kongress, wenn es um Trends in der Krebsforschung und die Bewertung aktueller Studien geht. Der diesjährige Kongress fand vom 2. bis 6. Juni 2017 in Chicago/USA statt. Nachfolgend finden Sie die Highlights zum Thema GIST-Forschung, die dort vorgestellt worden sind.

 

 

Der ASCO 2017 war für Weichgewebssarkome und GIST Gastrointestinale Stromatumoren eine äußerst spannende Veranstaltung. Heute haben wir ein besseres Verständnis für die Biologie und Zytogenetik der einzelnen histologischen Subtypen. So können mögliche Zielstrukturen für neue Therapieansätze identifiziert werden. Die intrazellulären Signalwege für jeden histologischen Subtyp werden entschlüsselt und die Entwicklung molekularbiologischer Techniken ist im Aufschwung. Klinische Studien können von nun an auf Basis molekularer Anomalien (ursächlich für einige, sekundär für andere) entwickelt werden. Erstmals drehten sich die wichtigsten Diskussionen um die Biologie und die Immuntherapie bei Sarkomen, sowohl in Poster- wie auch Parallelsessions (wie die über GIST) sowie der Plenarsitzung.

Siebzehn Jahre nachdem der erste Patient mit Imatinib behandelt wurde (Glivec®, Novartis) scheint die Begeisterung um GIST und das Konzept der zielgerichteten Therapien in diesem Jahr wieder aufzuleben: Eine wissenschaftliche Parallelsession, die sich ausschließlich mit GIST-Tumoren befasste, bot einige Neuheiten. Zusammenfassung:

1. In der adjuvanten Therapie

Leider gibt es derzeit kein Update der zwei Studien, die Imatinib in der adjuvanten Therapie untersucht haben: Die US-amerikanische ACOSOG-Pionierstudie, in der Imatinib über ein Jahr mit Placebo verglichen wurde, und die EORTC-Studie, die 2013 vorgestellt wurde (ASCO 2013, Casali et al, Abstract 10500) und die Imatinib über einen Zeitraum von zwei Jahren mit einer einfachen Beobachtung verglich.

Die deutsch-skandinavische Studie (SSG-AIO), die vor sechs Jahren in der Plenarsitzung vorgestellt wurde (ASCO 2011, Joensuu et al, Abstract LBA1) und eine Imatinib-Gabe über ein Jahr mit einer Imatinib-Gabe über drei Jahre bei Hochrisiko-GIST verglich, ist vor zwei Jahren aktualisiert worden (ASCO 2015, H. Joensuu et al, Abstract 10505). Diese deutsch-skandinavische Studie hat zu einer Änderung des Therapiestandards geführt. Die Überlegenheit des 3-Jahres-Schemas bleibt im Hinblick auf das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben (RFÜ) (P = 0,003) und das Gesamtüberleben (P = 0,032) konstant. Das 5-Jahres-Überleben liegt bei 93,4 % für Patienten, die drei Jahre Imatinib erhalten haben, und 86,8 % für Patienten, die Imatinib lediglich ein Jahr lang bekommen haben.

Die Persist-5-Studie wurde mit Spannung erwartet: Sie untersucht die Bedeutung einer Therapie mit Imatinib über einen Zeitraum von fünf Jahren in der adjuvanten Situation (CP Rault et al, Abstract 11009) bei Hochrisiko-GIST (alle GIST > 2 cm und > 5/50 HPF, alle nicht-gastrischen GIST > 5 cm). In diese nicht-vergleichende Phase II-Studie wurden 91 Patienten aufgenommen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer lag bei 55,7 Monaten, fast 50 % der Patienten konnten die Behandlung beenden. Abbrüche waren hauptsächlich auf persönliche Entscheidung der Patienten (42 %) oder Nebenwirkungen (33 %) zurückzuführen, die in der Regel unter Imatinib beobachtet werden. Interessanterweise zeigte die pharmakokinetische Analyse, die bei einigen Patienten durchgeführt wurde, folgendes: 1) fehlendes Absinken des Plasmaspiegels über einen bestimmten Zeitraum (nach einem Monat und einem Jahr), entgegen der Aussagen von vor einigen Jahren und 2) der Imatinib-Plasmaspiegel ist bei Frauen höher als bei Männern. Dies könnte möglicherweise erklären, warum die Mehrzahl der Frauen mit metastasierter Erkrankung langfristig gut anspricht. Im Therapieverlauf wurde nur ein Rezidiv beobachtet: Dabei handelte es sich um einen Patienten mit PDGFRa D842V Mutation. Nach Abbruch der Therapie wurden sechs weitere Rezidive festgestellt. Diese Rezidiv-Patienten wiesen (mit einer Ausnahme) allesamt Mutationen auf, für die Imatinib entweder nicht indiziert war (zwei Wildtyp-GIST (WT) und zwei GIST mit einer PDGFRa-Mutation an Exon 18, darunter ein GIST mit D842V-Mutation), oder es handelte sich um eine ggf. suboptimale Dosis (ein GIST Exon 9). Viele dieser Patienten wären aufgrund der Tumorgröße und des Mitoseindexes nie in aktuellere Studien aufgenommen worden (mit Ausnahme von Studien zum Mutationsstatus). Bei Anwendung der Joensuu-Klassifizierung (kontinuierliche Variable aus Mitoseindex und Tumorgröße) wiesen etwa ein Drittel dieser Patienten ein mittleres Rezidiv-Risiko (oder geringer) auf. Ob für diese Patienten eine adjuvante Imatinib-Therapie sinnvoll ist, ist fragwürdig. Das 5-Jahres- und 8-Jahres-PFÜ lag bei 90 % bzw. 81 % und das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 95 %.

Diese Ergebnisse decken sich mit den Überlebenskurven aus vorangegangenen Studien zur Adjuvanz, auch wenn die Untersuchungen schon älter sind. Die Persist-5-Studie bestätigt die Vermutungen: Eine längere adjuvante Therapie führt zu einer Verzögerung beim Auftreten von GIST-Rezidiven. Dies gilt für Imatinib-sensible Mutationen. Aber können dadurch wirklich Rezidive verhindert werden? Bis dies tatsächlich beurteilt werden kann, könnte es noch etwas dauern. Da in dieser Studie allerdings eine Kontrollgruppe (adjuvante Therapie über drei Jahre) fehlt, wird es schwierig werden, eine abschließende Aussage zu treffen.

 

2. Rezidive bei metastasierter Erkrankung: First-Line-Therapie mit Imatinib

Eine Analyse von Langzeitansprechern, Patienten, die unter 400 mg Imatinib auch nach 10 Jahren stabil oder unter einer anderen Therapielinie noch am Leben sind, in zwei Datenbanken der französischen Sarkomgesellschaft (Duffaud et al, Abstract 11041) kam zu folgenden Ergebnissen: Langzeitansprecher (141 Patienten) profitierten von einem aggressiveren loko-regionären Ansatz besser als andere Patienten (29 % während First-Line-Therapie, aber auch 11 % in Second- und Third-Line-Therapie mit TKI). Die meisten Patienten wiesen eine KIT-Exon-11-Mutation auf (89 %), aber es waren auch einige Wildtyp-GIST sowie Exon-9-GIST darunter – unter 400 mg Imatinib! Es wird nach wie vor diskutiert, ob Langzeitansprecher im Rahmen einer randomisierten Untersuchung beobachtet werden sollten: Eine Gruppe stoppt die Therapie, die andere führt sie fort (über die EORTC).

 

3. GIST und Mutationen

Der Mutationsstatus spielt für das Management von GIST eine entscheidende Rolle, sowohl bei Rezidiven als auch in der adjuvanten Therapie (ESMO-Leitlinien 2014), da

1) der Nutzen von Imatinib für das PFÜ vom Mutationsstatus abhängt

2) die Häufigkeit der Mutationen, die nicht auf die Therapie ansprechen, bei lokalisierten GIST hoch ist (eine PDGFRa-D842V-Mutation wurde in etwa 20 % der operierten gastrischen GIST nachgewiesen)

3) die optimale Dauer der Imatinib-Behandlung bei Hochrisiko-GIST tendenziell länger wird (PERSIST-5 Studie, FSG ImadGIST laufende Studie (3 Jahre vs. 6 Jahre), die skandinavische Studie (3 vs. 5 Jahre)),

4) die Anzahl der verfügbaren TKIs bei fortgeschrittenen GIST zunimmt, jeder mit seinen Besonderheiten (wirksam oder unwirksam für die neuartigen Mutationen im Bereich der ATP-Bindungstasche von Exon 13 und 14 oder in der Aktivierungsschleife (Exon 17/18 ))

5) die Charakterisierung von Wildtyp-GIST zunehmend komplexer wird (einige werden jetzt als „vierfach negativ“ oder sogar „fünffach negativ“ bezeichnet: weder KIT, noch PDGFRa, NF1, BRAF oder SDH).

Wird es möglich sein, bei GIST künftig ohne die neuen molekularbiologischen Techniken wie NGS (Next-Generation-Sequencing) auszukommen? Dies war eines der Themen, die im Rahmen einer wissenschaftlichen GIST-Parallelsitzung vorgestellt wurden (C.M. Kelly et al, Abstract 11010). Die Antwort lautet ja und nein. Nein, weil die Kosten dafür noch sehr hoch sind, diese Techniken in den Bereich der Grundlagenforschung fallen und die Ergebnisse in der klinischen Praxis bestätigt werden müssen. Ja, weil es diese Techniken ermöglichen, Neues zu entdecken, wie z. B.:

1) im Primärtumor vorhandene Zellklone, die bereits sekundäre Mutationen aufweisen (bisher wurde davon ausgegangen, dass es sich um sekundäre Mutationen unter Imatinib handelt), beispielsweise Mutationen in Exon 17;

2) selten beschriebene Signalwege innerhalb der Zelle, die bei Progress unter Imatinib durch KRAS oder PI3K-Mutationen aktiviert werden, aber auch der CDKN2-Signalweg (56 %), RB1, PTEN, JAK/STAT, MAPKinase, Hedgehog…;

3) die Festlegung der Therapiestrategie auf Basis der Genanalyse: Anhand von NGS (410 analysierte Gene) konnte in 79 % der 177 ausgewerteten Fälle die Therapiestrategie festgelegt, in 12 % angepasst werden. Weitere Untersuchungen folgen. Neben den genetischen Veränderungen variiert die Art der Tumor-infiltrierenden Immunzellen bei GIST im Laufe der Zeit: So liegt bei metastasierten Erkrankungen und während der neoadjuvanten Therapie bei Patienten mit schlechtem histologischen Ansprechen (> 30 % Resttumorzellen) eine Mehrzahl von Makrophagen vom Typ M2 vor. Dagegen treten Makrophagen vom Typ M1 bei Patienten mit gutem Ansprechen auf Imatinib in der präoperativen Situation (< 10 % Resttumorzellen) gehäuft auf. Die Dichte der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) CD4 und/oder CD8 scheint für ein gutes oder schlechtes Ansprechen auf Imatinib nicht entscheidend zu sein (P. Hohenberger et al, Abstract 11042).

Eine erhöhte PDGFD-Expression ist ein unabhängiger, ungünstiger Prognosefaktor bei GIST (unabhängig von der Miettinen-Klassifizierung). Bei Weichgewebssarkomen korreliert die Expression von PDGFA negativ mit dem Überleben der Patienten (T. Lesluyes et al, Abstract 11067).

4. Tyrosinkinase-Inhibitoren (über die Erstlinie hinaus)

Wie sieht die Zukunft der „-ibs“ bei vorbehandelten GIST aus – abgesehen von Sunitinib (Sutent®, Pfizer) und Regorafenib (Stivarga®, Bayer), die 2006 bzw. 2013 die Zulassung für die Behandlung Imatinib-resistenter oder -intoleranter GIST erhielten?

Sunitinib (Sutent®, Pfizer): Keine neuen Daten oder Updates in diesem Jahr.

Regorafenib (Stivarga®, Bayer): Keine neuen Daten oder Updates in diesem Jahr.

 

BLU-285 (Blueprint Medicines) ist ein „small molecule“, das – in präklinischen Modellen – Mutationen an KIT-Exon 17 (bei nahezu allen Patienten in Viert- oder Fünftlinie vorhanden) sowie an PDGFRa D842V selektiv hemmt. Darüber hinaus liegt die mittlere inhibitorische Konzentration (IC50%) bei BLU-285 deutlich unter der von Imatinib, um eine gleich starke Hemmung bei praktisch allen bekannten Mutationen zu erreichen, einschließlich Wildtyp. BLU-285 ist Imatinib und Regorafenib in Xenograft-Modellen im Hinblick auf Apoptose, Proliferationsindex und Tumorrückgang überlegen. 61 vorbehandelte Patienten (im Median 4 vorangegangene Therapie) wurden in Phase I-II aufgenommen, in der BLU-285 oral in Dosierungen zwischen 30 und 600 mg pro Tag verabreicht wurde (MC Heinrich et al, Abstract 11011). Die Ergebnisse sprechen für sich:

1) Von derzeit 25 auswertbaren GIST-Fällen mit PDGRRa-Mutation an Exon 18 (alle D842V, mit Ausnahme von zwei Patienten) wurde bei allen 25 Patienten ein Rückgang des Tumorvolumens nachgewiesen (100 %). 15 Patienten (60 %) zeigen ein partielles Ansprechen (gemäß RECIST), bei zehn Patienten ist die Erkrankung stabil (100 % laut CHOI-Kriterien). Der einzige Patient, bei dem es unter der Therapie zu einer Progression kam, weist eine PDGFRa-Mutation an Exon 14 auf. Das mediane PFÜ wurde noch nicht erreicht.

2) Von den 25 auswertbaren GIST-Patienten mit einer Sekundärmutation (noch nicht bestimmt) hatten 8 % der Patienten ein partielles Ansprechen gemäß RECIST-Kriterien (dieser Anteil liegt bei 50 %, wenn nur Patienten einbezogen werden, die BLU-285 in der Dosierung von > 300 mg erhalten haben). Nach CHOI-Kriterien hatten 32 % der Patienten ein partielles Ansprechen, der klinische Nutzen lag bei 56 %. Das mediane PFÜ liegt bei 9,3 Monate – und das bei Patienten in der Viertlinie oder später (6 Monate in der Zweitlinie mit Sunitinib, 5 Monate in Drittlinie mit Regorafenib). Die Halbwertzeit von BLU-285 beträgt 24 Stunden. Die Toxizitäten waren vergleichbar mit denen unter Imatinib, abgesehen von Übelkeit und Erbrechen, die unter BLU-285 häufiger auftreten. Zweifellos wird dieses „small molecule“ in Zukunft eine wichtige Rolle spielen. Im Moment wird eine randomisierte Studie vorbereitet, in der BLU-285 mit Regorafenib verglichen wird.

Welchen Stellenwert wird in diesem Kontext Crenolanib (AROG Pharmaceuticals) bei GIST mit PDGFRa-D842V-Mutation einnehmen? Laut ersten Studien (ASCO 2016, Von Mehren et al, Abstract 11010) scheint es weniger wirksam zu sein. Eine internationale, randomisierte (2:1) Studie, in der Crenolanib mit einem Placebo verglichen wird, befindet sich derzeit in der Rekrutierungsphase (JY Blay et al, Abstract TPS11080). Zu beachten ist, dass Crenolanib auch bei GIST mit Exon-Mutationen des KIT-Gens wirksam sein könnte, die in die Resistenzmechanismen involviert sind (nicht beim ASCO-Kongress vorgestellt).

Imatinib/Sunitinib Rechallenge: Bei Patienten, die in der Drittlinie unter den verfügbaren Therapien progredient wurden und keine weiteren Behandlungsoptionen haben (inkl. dem Einschluss in eine Studie), kann eine erneute Therapie mit Imatinib oder sogar Sunitinib in Erwägung gezogen werden. Dies wird auch in den aktuellen ESMO-Leitlinien empfohlen (2017, werden in Kürze veröffentlicht). Unter erneuter Gabe von Imatinib konnte die Erkrankung bei 74 italienischen Patienten für eine mediane Dauer von 5,4 Monaten unter Kontrolle gebracht werden und verlängerte das Überleben um median 10,6 Monate. Dies galt vor allem bei Patienten mit Exon 11 Primärmutation (B. Vincenzi et al, Abstract 11038).

BGJ398 (Infigratinib, Novartis), ein FGFR-Inhibitor, wurde (in zwei unterschiedlichen Dosierungsschemata) in Kombination mit 400 mg Imatinib bei 16 vorbehandelten Patienten untersucht (durchschnittlich vier vorangegangene Therapielinien): Der MAP-Kinase-Signalweg (über FGF) kann tatsächlich in Resistenzmechanismen nach Versagen vorheriger Therapien involviert sein. Von 12 auswertbaren Fällen wiesen 9 Patienten laut CHOI-Kriterien eine stabile Erkrankung auf, das mediane PFÜ lag bei 8 Wochen (C.M. Kelly et al, Abstract 11039).

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